Covid-19 : « Il existe un jeu infini de mutations possibles du génome »

Une étude française, réalisée à l’Institut Pasteur, analyse la manière dont le coronavirus mute pour améliorer sa prolifération.

irecteur de l'unité de recherche virus et immunité au sein de l'Institut Pasteur, Olivier Schwartz a prépublié le 28 mai dernier une étude dans laquelle il examine l'efficacité relative des vaccins mais aussi des traitements préventifs à base d'anticorps monoclonaux contre le Sars-CoV-2. Ses conclusions montrent à quel point ce virus est retors… Explications.

Le Point : Un variant dit « indien » a été détecté pour la première fois à l'automne dernier en Asie. Où en est-on de sa propagation en Europe continentale et, singulièrement, en France ?

Olivier Schwartz

Olivier Schwartz : Ce variant, repéré pour la première fois en Inde en octobre 2020, a essaimé dans toute l'Asie avant d'arriver en Europe. À ce stade, trois sous-types ont été identifiés : trois lignées appelées B.1.617.1, B.1.617.2 et B.1.617.3. Compte tenu de l'importante communauté indienne outre-Manche, plusieurs milliers de cas ont été recensés au Royaume-Uni. En France, en revanche, le nombre de cas est encore limité [les autorités sanitaires n'ont recensé, à ce stade, que 80 cas confirmés dans l'Hexagone, NDLR].

Le variant B.1.617.2 est maintenant prédominant dans certaines régions indiennes et semble plus transmissible que les autres. Votre étude montre qu'il est aussi résistant à certains anticorps monoclonaux… mais aussi à certains vaccins !

Nos équipes de l'Institut Pasteur, en collaboration avec l'hôpital européen Georges-Pompidou (AP-HP), le CHR d'Orléans et le CHU de Strasbourg, ont étudié la sensibilité de ce variant B.1.617.2 aux anticorps monoclonaux utilisés en clinique pour prévenir les formes graves de la maladie chez les personnes à risque, ainsi qu'aux anticorps neutralisants présents dans les sérums de personnes précédemment infectées par le Sars-CoV-2 ou vaccinées. L'objectif de cette étude était de caractériser la capacité des anticorps thérapeutiques à neutraliser ce nouveau variant. Sur les quatre anticorps monoclonaux mis sur le marché français, trois demeurent actifs contre le virus. Et les vaccins restent efficaces.

Dissocions les deux sujets, si vous voulez bien. Pour les anticorps monoclonaux, lesquels demeurent efficaces et lequel se révèle désormais sans effet ?

Notre étude montre que le bamlanivimab ne fonctionne pas contre cette souche indienne. Mais l'etesevimab, le casirivimab et l'imdevimab restent actifs.

À dose constante ?

Oui. À quantité équivalente.

S'agissant des vaccins, votre étude semble montrer que l'efficacité du Pfizer est moindre sur cette souche indienne. Est-ce bien cela ?

Chez les personnes vaccinées avec deux doses du vaccin Pfizer, les anticorps présents dans leur sérum sanguin sont très efficaces contre le variant anglais, mais légèrement moins contre le variant indien étudié. On remarque en effet que, pour lutter efficacement contre lui, il faut trois à six fois plus d'anticorps que pour les autres variants.

Et pour les autres vaccins ?

Les cohortes de patients que nous avons étudiés n'avaient reçu, jusque-là, qu'une seule dose d'AstraZeneca. Nous pensons qu'une seule dose de ce vaccin n'est pas suffisante pour neutraliser efficacement le variant indien. Pour les autres vaccins, nous allons poursuivre nos études.

Préconisez-vous d'augmenter les doses ou de panacher les traitements préventifs : anticorps monoclonaux et vaccins ?

Il ne nous appartient pas de faire des préconisations de ce type. Les traitements par anticorps monoclonaux sont, pour le moment, réservés aux personnes ayant été diagnostiquées positives pour le SARS-CoV-2 et présentant des facteurs de comorbidité importants.

Vous avez aussi étudié l'impact des anticorps développés par des patients après une première infection au Sars-CoV-2. Quelles sont vos conclusions sur leur efficacité contre le variant indien ?

La bonne nouvelle, c'est que nous retrouvons des anticorps chez les personnes qui ont été infectés par le coronavirus au moins un an après la première exposition au Sars-CoV-2. Mais ce que nous notons aussi, c'est que le seuil de non-protection neutralisante peut-être atteint plus rapidement avec les variants dits sud africains ou indiens puisque la concentration d'anticorps dans le sang décroît lentement au cours du temps.

Sait-on combien de temps on est protégé contre ce nouveau variant après une première infection ?

Nous ne sommes pas encore en mesure de répondre à cette question. Les sérums de patients ayant eu un Covid-19 et que nous avons recueillis jusqu'à douze mois après les symptômes restaient neutralisants, mais étaient entre trois et six fois moins puissants contre B.1.617.2 que contre B.1.1.7.

Comment avez-vous procédé pour étudier ce nouveau variant ?

Nos équipes ont isolé le variant B.1.617.2 du Sars-CoV-2 à partir d'un échantillon nasal d'un patient ayant développé un Covid-19 quelques jours après son retour d'Inde. Nous avons ensuite testé la sensibilité de ce virus aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, aux sérums sanguins de personnes ayant été exposées précédemment au Sars-CoV-2 ou ayant été vaccinées. Et ce, sur plusieurs dizaines de personnes au total. Pour ce faire, nous avons utilisé un nouveau test de neutralisation rapide et semi-automatisé, mis au point dans notre laboratoire. Ce travail collaboratif et multidisciplinaire a associé des spécialistes de l'analyse de l'évolution virale, de la structure des protéines et des virologistes de l'Institut Pasteur, avec des équipes hospitalières de l'HEGP, d'Orléans et de Strasbourg.

Comprend-on pourquoi ce nouveau variant est plus résistant aux anticorps thérapeutiques ?

Le variant B.1.617.2 9 contient neuf mutations de la protéine Spike qui modifient, pour certaines d'entre elles, la liaison du virus à son récepteur, et pour d'autres la fixation des anticorps.

C'est-à-dire ?

Lorsque le virus pénètre la membrane des cellules pour y déverser son matériel génétique, cette protéine Spike modifiée lui permet de se fixer plus efficacement sur la cellule, ou de pénétrer plus rapidement à l'intérieur de la cellule, mais aussi d'échapper partiellement à la réponse du système immunitaire.

Dans un roman paru en 2004 (Autobiographie d'un virus, chez Odile Jacob), le docteur Éric Nataf imaginait un agent pathogène intelligent qui déjouait toutes les stratégies des médecins pour soigner la maladie qu'il transmettait. Sommes-nous dans la même configuration ?

Je ne dirais pas que ce virus est « intelligent ». Mais il mute pour s'adapter à son environnement et, en ce sens, optimiser sa capacité à se propager.

Depuis l'apparition des premiers variants, est-on parvenu à localiser le lieu où s'opèrent les mutations  ? Et, si oui, est-on en mesure d'anticiper les prochaines métamorphoses de ce virus ?

Oui. La protéine de Spike est aujourd'hui totalement modélisée et on peut même l'observer au microscope électronique. On sait bien repérer les zones d'interaction entre la Spike et les anticorps. Il existe théoriquement un jeu infini de mutations possibles du génome, ce qui rend difficile toute forme d'anticipation et définition d'un profil-type. On sait cependant que l'immense majorité de ces mutations ne sont pas « viables » pour le virus.

Le variant indien est-il celui qui vous semble le plus redoutable en ce qu'il déjoue les stratégies de prévention actuelles ?

Ce variant est moins inquiétant que ne le sont les variants sud-africain ou brésilien, qui présentent des profils de résistance plus marqués.

Est-ce la raison pour laquelle ces versions ont été nommées « variant of concern » ou « variant d'Inquiétude » par plusieurs organismes de santé publique, dont l'OMS ?

Notre étude sur le variant indien a été motivée par le fait qu'il a été rapporté une augmentation nette du nombre de cas en Inde, et aussi de cas autochtones en Angleterre (c'est-à-dire contractés sur le sol européen et non importés, NDLR) depuis la mi-avril.