Maladie d’Alzheimer : bientôt un nouveau vaccin ?

Les scientifiques tentent depuis quelques années de concevoir un vaccin efficace contre la maladie d'Alzheimer, sans véritable succès. Une nouvelle étude propose une approche différente en immunisant contre les protéines β-amyloïdes et tau en une seule injection. Prometteur chez la souris, ce vaccin parviendra-t-il jusqu'au chevet des malades ?

Quelque 50 millions de personnes par le monde souffrent de démence et parmi elles, les deux-tiers sont atteintes d’Alzheimer. L'incidence de cette maladie neurodégénérative devrait encore augmenter dans les prochaines années. Selon le World Alzheimer Report de 2018, à l'horizon 2050, ce sont près 150 millions de personnes qui seront touchées. Depuis 1998, 100 molécules pour soigner la maladie d'Alzheimer ont fait l'objet d'une demande d'une Autorisations de Mise sur le Marché (AMM), mais seulement quatre sont aujourd’hui disponibles. Malheureusement, pour de nombreux patients, les promesses de ces médicaments ne sont pas toujours tenues. La solution se trouve-t-elle du côté des vaccins ?

Même si rien de concret n'a encore abouti, plusieurs recherches démontrent l'efficacité d'anticorps agissant sur les plaques amyloïdes et les enchevêtrements protéines tau induits après une vaccination en modèle murin. Le dernier en date, élaboré par des chercheurs américains, est décrit dans la revue Alzheimer’s Research & Therapy. Alors que d'autres se focalisaient sur un des deux agrégats protéiques neurotoxiques, ce dernier veut immuniser les patients contre les plaques amyloïdes et les protéines tau en une même injection.

Immuniser contre la protéine tau et β-amyloïde en même temps

La recette du vaccin utilisée par les chercheurs américains mélange deux épitopes, spécifiques des protéines tau et β-amyloïdes, et un adjuvant polysaccharidique. Sa capacité à induire une réponse immunitaire spécifique a déjà été prouvée en 2016 par la même équipe. Cette fois-ci, ils testent leur vaccin sur des souris génétiquement modifiées pour contracter la maladie d'Alzheimer humaine et comparent son potentiel à des vaccins dirigés contre la protéine tau ou β-amyloïde seules.

Comme espéré, le vaccin-double a induit une forte concentration d'anticorps spécifiques aux protéines tau et β-amyloïdes. En conséquence, ces deux protéines voient leur concentration sériques et dans des extraits de cerveau diminuer, mais un effet inattendu relativise ce résultat. En effet, la réponse immunitaire n'est pas la même entre les souris mâles et femelles.

L’importance du sexe

Quand les scientifiques ont étudié l'impact de la vaccination sur les formes libres des protéines et sur les agrégats déjà formés, ils se sont aperçus que les souris mâles et femelles ne réagissaient pas de la même façon. Chez les souris mâles, le vaccin double n'a presque pas d'effet sur les protéines amyloïdes libres. Pour les souris femelles, c'est l'inverse : le vaccin luttant à la fois contre les protéines tau et les plaques amyloïdes diminuent significativement le taux de protéines amyloïdes libres dans le cerveau.

Dans le cas des plaques amyloïdes déjà formées, il y en a moins chez les mâles que chez les femelles après la vaccination. Si les souris ne sont pas comparables aux êtres humains, cela fait tout de même écho aux divergences que l'on observe entre les hommes et les femmes malades d'Alzheimer. En France, 60 % des malades d'Alzheimer sont des femmes et leurs troubles cognitifs sont différents de ceux des hommes.

Les zones du cerveau détruites par la maladie d'Alzheimer sont en charge du langage et de la mémoire. © Domaine public

Et la démence dans tout ça ?

Le vaccin préserve-t-il des troubles cognitifs ? Les scientifiques n'ont observé aucune amélioration du comportement cognitif des souris vaccinées. Ils remettent en cause le comportement « agressif » des rongeurs donc la question reste en suspens. Comme les autres, ce vaccin montre une diminution significative des protéines responsables de la formation des agrégats neurotoxiques, mais il ne semble pas agir sur les problèmes cognitifs des patients souffrant de démence.

Pour le moment la dose et la fréquence injectées ne sont pas compatibles avec des tests sur des malades, mais l'espoir est permis : « Ensemble, ces résultats garantissent le développement de cette stratégie vaccinale double [...] pour, finalement, la tester sur des humains atteints d'Alzheimer » ont déclaré les auteurs principaux de l'étude, le professeur Ghochikyan et Blurton-Jones de l'université de Californie. La route est encore longue pour qu'un vaccin soit autorisé, puis administré aux personnes montrant les signes précoces d'une démence. De plus, ces signes passent parfois inaperçus, ce qui complique un peu plus la prise en charge de la maladie d'Alzheimer.

Un vaccin préventif et thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer ?

Se rapproche-t-on enfin d'un vaccin contre la maladie d'Alzheimer ? Testée sur des souris, une molécule nommée MPL a stimulé le système immunitaire des rongeurs qui a détruit 80 % des plaques séniles impliquées dans la démence. Le tout avec très peu d'effets secondaires, un contraste fort avec les anciennes tentatives.

La maladie d'Alzheimer est la principale cause mondiale de démence, et avec le vieillissement de la population, on estime que son incidence devrait fortement augmenter dans les décennies à venir. Pourtant, il n'existe aucun remède face à la maladie, ni même de traitement préventif.

Ce n'est pas faute d'avoir essayé. Au moins une douzaine de vaccins ont été testés ces dix dernières années, sans succès. Le dernier essai clinique en date revient à des chercheurs suédois du Karolinska Institutet qui publiaient dans The Lancet Neurology des résultats mitigés. Si leur molécule, CAD106, stimulait bien les défenses contre les plaques séniles, agglomérats de bêta-amyloïdes impliqués dans la neurodégénérescence, les effets secondaires pour les patients étaient trop importants pour la grande majorité d'entre eux.

Les recherches continuent donc pour trouver le moyen de pousser les défenses de l'organisme à détruire ces plaques présentes entre les neurones. Le problème ne vient pas de la synthèse des bêta-amyloïdes, mais plutôt d'un déficit dans leur élimination. Les cellules du système immunitaire du cerveau, les cellules microgliagles, ne parviennent pas à s'en débarrasser comme il faudrait.

Des plaques séniles en net recul

Après avoir essayé 25 molécules différentes pour stimuler la microglie, des scientifiques de l'université Laval (Québec), épaulés par le laboratoire GlaxoSmithKline (GSK), ont peut-être trouvé le composé qu'ils cherchaient. Leur expérience est décrite dans les Pnas.

Ce traitement repose sur une molécule appelée MPL, pour monophosphoryle lipide A. Elle est connue, car elle joue le rôle d'adjuvant dans certains vaccins développés par GSK, ce qui implique que son innocuité a déjà été prouvée chez l'Homme.

Les plaques séniles (en marron) se forment entre les neurones à la suite d'une accumulation anormale de protéines bêta-amyloïdes mal formées. Ces plaques sont caractéristiques de tous les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, même si l’on ignore encore beaucoup sur leurs effets précis sur les neurones. © nephron, Wikipédia, cc by sa 3.0

Les cobayes n'étaient cependant pas humains. Des souris présentant une neurodégénérescence semblable à la maladie d'Alzheimer ont reçu par injection une dose hebdomadaire de MPL durant 12 semaines consécutives. À la fin du traitement, 80 % des plaques séniles avaient été éliminées. Les souris avaient aussi retrouvé la mémoire et obtenaient de meilleurs tests que les rongeurs non traités lors d'exercices d'apprentissage.

De faibles effets secondaires chez les souris avec le MPL

Les biologistes supposent que le MPL agirait à deux niveaux. D'une part, il augmenterait le nombre de cellules souches sanguines, celles qui se différencient en cellules de la microglie, élevant ainsi les effectifs du système immunitaire dans le cerveau. En plus, la molécule, en se fixant sur ces cellules, augmente leur appétit pour les plaques séniles, qui se trouvent mieux phagocytées.

Si d'un point de vue biologique les progrès sont incontestables, il faut prendre en compte en plus les effets secondaires lorsqu'on compte développer un vaccin. Contrairement aux précédents essais qui s'étaient montrés trop lourds de conséquences, l'inflammation constatée semble cette fois nettement plus modérée. De quoi supposer que le traitement serait bien supporté par les sujets humains à des doses équivalentes.

MPL, le vaccin thérapeutique et préventif contre Alzheimer ?

De la théorie à la pratique, il y a encore beaucoup de paliers à franchir. Les auteurs espèrent entamer les essais cliniques prochainement, le laboratoire GSK devant bientôt les annoncer.

L'idée serait de l'utiliser de deux façons différentes. Le MPL constituerait d'une part un vaccin thérapeutique pour les patients atteints par la maladie d'Alzheimer en augmentant la réponse des cellules de la microglie aux plaques séniles, permettant de ralentir la progression de la neurodégénérescence. D'autre part, il pourrait aussi constituer un bon vaccin préventif pour les personnes à risque de déclarer la démence par stimulation de la réponse immunitaire contre les bêta-amyloïdes.

Bien que la découverte peut se révéler prometteuse, l'heure est encore à la prudence et à la tempérance. Après tous ces échecs, il est encore bien trop tôt pour crier victoire.