Chloroquine : les dessous d’une recherche controversée

Après avoir annoncé dans une vidéo que ce médicament antipaludique pouvait aider à guérir du Covid-19, l’infectiologue français Didier Raoult était attendu au tournant. La publication de son étude révèle une piste intéressante ternie par une méthodologie fragile et des soupçons de conflit d’intérêts.

Voilà un peu plus d’une semaine que se déchirent deux camps autour de la chloroquine et de ses effets supposés sur les patients atteints du Covid-19. Tout a commencé par la publication le 16 mars d’une vidéo sur la chaîne Youtube de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) de Marseille. Le professeur français Didier Raoult, par ailleurs directeur de l’IHU, détaille des résultats aussi intrigants qu’ils sont porteurs d’espoir: après six jours de traitement à la chloroquine, la charge virale s’effondre chez une majorité de patients atteints du Covid-19. Des chiffres issus de ses propres travaux, qui n’étaient alors pas encore parus dans une revue scientifique (ils l’ont été depuis).

La vidéo cumule 1,3 million de vues. Pour beaucoup, la chloroquine est le remède miracle face au coronavirus. Dans l’urgence de l’épidémie, le public l’exige, et des politiques jusqu’à Donald Trump la promettent. En face, des critiques se font entendre envers cette étude peu robuste qui, en l’absence de toute confirmation indépendante, contribuerait à faire naître de faux espoirs, voire serait dangereuse compte tenu des puissants effets secondaires de la molécule. Durant tout le week-end, les réseaux sociaux ont été le théâtre de vifs échanges sur cette question. «C’est la première fois que, sur la base d’essais cliniques aussi préliminaires, j’assiste à un tel emballement», assure Mathieu Rebeaud, doctorant biochimiste à l’Université de Lausanne.

Très actif sur Twitter, le scientifique qui suit de près ces recherches dit être harcelé quotidiennement par des comptes tout juste créés, des «fans de Didier Raoult» tombant sur les utilisateurs qui formulent des critiques sur ces travaux.

"C’est la première fois que, sur la base d’essais cliniques aussi préliminaires, j’assiste à un tel emballement" Mathieu Rebeaud, Université de Lausanne

Alors que les échanges d’amabilités se poursuivent, on en sait désormais un peu plus sur la chloroquine avec la publication le 20 mars de l’étude de Didier Raoult dans la revue International Journal of Antimicrobial Agents. Que l’on examine les commentaires argumentés sur le site PubPeer, ou que l’on en discute de vive voix avec eux, tous les scientifiques consultés sont unanimes: il s’agit de travaux à la méthodologie très fragile, d’une déontologie discutable, et dont la conclusion, bien qu’encourageante, exige d’être confrontée aux résultats d’autres essais cliniques.

Design «bas de gamme»

Anciens antipaludiques, la chloroquine et son dérivé l’hydroxychloroquine sont aujourd’hui prescrits dans certaines maladies auto-immunes. C’est la seconde, moins toxique, qui a été testée pour son supposé effet antiviral par l’équipe de Didier Raoult. Les chercheurs français ont recruté pour ce faire 26 patients positifs au nouveau coronavirus et leur ont donné une dose journalière de 600 milligrammes d’hydroxychloroquine, six d’entre eux avec de l’azithromycine – un antibiotique – durant 14 jours.

Puis les biologistes ont contrôlé, jour après jour, l’évolution de la charge virale dans le nez et la gorge des malades et ont constaté que 70% des patients traités à l’hydroxychloroquine seule avaient une charge virale effondrée au bout de six jours, alors que 90% du groupe témoin était resté positif au virus. Les résultats sont plus spectaculaires encore dans le groupe avec azithromycine, mais avec un échantillon de six patients seulement, dont il est difficile de tirer quoi que ce soit en termes de conclusion.

Un groupe traité, un groupe témoin: le design de l’étude ressemble à tant d’autres essais thérapeutiques. Il comporte toutefois des différences majeures. Il s’agit d’un essai ouvert et non randomisé, c’est-à-dire dans lequel le staff médical a lui-même choisi la répartition des patients, lesquels savaient aussi à quel groupe ils appartenaient. On est donc loin d’un «essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo», mètre étalon de la recherche clinique dans lequel la distribution est aléatoire, sans que quiconque en ait connaissance. L’étude française comporte donc un important biais de sélection, les médecins ayant pu s’arranger pour mettre sur pied un protocole favorisant leur hypothèse. «C’est un design très bas de gamme», résume un biologiste.

"Cette étude souffre de problèmes méthodologiques de fond" Hervé Maisonneuve, médecin

En outre, les groupes étaient très peu homogènes. Les symptômes étaient très variés: six patients souffraient d’une pneumonie, le reste de troubles bien moins graves. Quant au groupe contrôle, il a été formé par les personnes ayant refusé le protocole expérimental et par des patients soignés dans d’autres hôpitaux, donc probablement avec des arsenaux thérapeutiques différents les uns des autres, ce qui complique les comparaisons. Aucun placebo n’a par ailleurs été utilisé. Enfin, deux patients du groupe chloroquine n’ont eu aucune charge virale détectée durant la durée de l’expérience – ramenée sans explication à six jours dans les résultats, et non 14 comme annoncé dans la déclaration d’essai et dans l’introduction. De quoi se demander si ces deux personnes étaient vraiment infectées par le coronavirus.

Autre point qui suscite la méfiance, six patients du groupe hydroxychloroquine ont été déclarés «perdus», parce qu’ayant arrêté le traitement. L’un est parti de l’hôpital, un autre a jeté l’éponge car souffrant de nausées, trois sont partis en soins intensifs, et enfin le dernier est décédé. Que des patients abandonnent ou disparaissent, cela arrive. Mais pourquoi avoir exclu ceux dont l’état a visiblement empiré malgré le traitement? Compte tenu de la très faible taille de l’échantillon, cela aurait sans doute amené à des conclusions différentes, ou plus nuancées. Sollicité sur ce point, Didier Raoult n’a pas répondu aux questions du Temps.

Conflit d’intérêts

«Cet essai ouvert, sans placebo et non randomisé cumule les carences méthodologiques», commente Mathieu Rebeaud. «D’après nous, les résultats obtenus ne permettent pas de tirer de telles conclusions», ont écrit trois statisticiens britanniques spécialisés en recherche clinique, après avoir examiné ces travaux. «Cette étude souffre de problèmes méthodologiques de fond», commente Hervé Maisonneuve, médecin, blogueur et spécialiste de la publication scientifique. Et celui-ci d’ajouter: «Il y a manifestement des manquements déontologiques et un conflit d’intérêts.» Le rédacteur en chef de la revue, Jean-Marc Rolain, est également l’un des coauteurs de l’article, et collaborateur de Didier Raoult.

"Jamais aucun pays au monde n’a accordé une autorisation de traitement sur la base d’une étude comme celle-ci" Olivier Véran, ministre français de la Santé

Alors, que retenir? En suggérant un possible effet de la chloroquine sur le nouveau coronavirus, Didier Raoult a ouvert une piste encourageante, que les chercheurs chinois avaient commencé à explorer avant lui. Mais bien du chemin reste à parcourir. Outre l’efficacité discutable de la chloroquine, son innocuité pose problème: en cas de surdosage ou de contre-indication – ce qui risque fort d’arriver dans le contexte actuel – elle engendre des effets secondaires délétères, notamment une toxicité cardiaque.

«Il n’est donc pas raisonnable de la proposer à un grand nombre de patients pour l’instant, tant qu’on ne dispose pas de résultats fiables», a estimé dans une interview au Monde la virologue Françoise Barré-Sinoussi. «Il est absolument fondamental d’asseoir toute décision de politique publique en santé sur des données scientifiques validées, et les processus de validation, on ne peut pas négocier avec», a de son côté déclaré le ministre français de la Santé Olivier Véran, ajoutant que «jamais aucun pays au monde n’a accordé une autorisation de traitement sur la base d’une étude comme celle-ci».

Du côté chinois, une première étude publiée le 3 mars dans le Journal of ZheJiang University et menée auprès de 30 patients a conclu à une absence de différence significative de la charge virale entre un groupe traité à l’hydroxychloroquine et un groupe non traité.

Là encore, il s’agit d’un faible échantillon qui demande davantage de vérifications. En Europe, un vaste essai clinique nommé Discovery a été lancé dimanche dans sept pays et auprès de 3200 patients afin de tester quatre traitements expérimentaux contre le coronavirus, dont l’hydroxychloroquine. Un essai à la méthodologie plus stricte, dont les résultats sont attendus d’ici quelques semaines.