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Covid-19 est aussi une maladie inflammatoire vasculaire

Covid-19 est aussi une maladie inflammatoire vasculaire 2020-05-01
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Petits caillots sanguins, ce que les spécialistes appellent des microthrombi © Pixabay

Ces dernières semaines, les cliniciens ont souligné la fréquence élevée des atteintes cardiovasculaires dans la Covid-19. Celles-ci ont en effet émergé comme faisant partie des complications sérieuses de l’infection au coronavirus SARS-CoV-2.

Des données, publiées ces dernières semaines et derniers jours, montrent que la Covid-19 ne se manifeste pas seulement dans les formes graves par une pneumonie, une insuffisance respiratoire, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). La Covid-19 se caractérise de plus en plus par des atteintes diffuses touchant de nombreux tissus et organes. Et pour cause : on observe une atteinte des cellules qui tapissent l’intérieur de la paroi des vaisseaux sanguins. Cette fine couche de cellules qui forme le revêtement interne des vaisseaux porte le nom d’endothélium. Les cellules endothéliales sont donc au contact direct avec le sang.


Le revêtement de la paroi interne des vaisseaux sanguins est constitué d’une mince couche de cellules formant l’endothélium, qui est directement au contact avec les cellules sanguines. L’endothélium, qui représente environ 1 % du poids du corps, couvre une surface de 5 000 m2 chez un adulte. Yoshimoto M, Yoder MC. Nature. 2009 Feb 12;457(7231):801-3.

De fait, la Covid-19 est associée à une atteinte de l’endothélium vasculaire, ce que les spécialistes appellent une dysfonction endothéliale. Envisager la Covid-19 comme une maladie endothéliale permet en outre de rendre compte de la variété des symptômes observés dans cette pathologie multi-cibles, qui n’atteint pas seulement les poumons, mais également le cœur, les vaisseaux, les reins, le cerveau. Cette hypothèse physiopathologique fournit également une base rationnelle pour combattre la maladie en utilisant des traitements visant à lutter contre l’atteinte endothéliale.

L’endothélium vasculaire joue un rôle capital dans la régulation du tonus des vaisseaux sanguins et le contrôle de la coagulation sanguine (encore appelée hémostase). L’endothélium libère normalement des facteurs à action anticoagulante et procoagulante. Dans les conditions normales, les cellules endothéliales exercent une fonction anticoagulante prédominante. En cas d’atteinte endothéliale, c’est l’activité coagulante qui l’emporte. Le bon état de l’endothélium assure le maintien d’une surface interne permettant le bon écoulement des cellules sanguines et s’opposant à la formation de caillots sanguins, d’assurer un rôle de barrière entre le sang et les tissus adjacents. Par ailleurs, l’endothélium contribue à la régulation de la pression artérielle et du flux sanguin, et donc du débit sanguin local, en synthétisant et en sécrétant des molécules impliquées dans la dilatation et la constriction des vaisseaux (substances vasodilatatrices et vasoconstrictrices).

En réponse à l’inflammation, les cellules endothéliales libèrent le contenu de granules de stockage contenant le « facteur Willebrand » (von Willebrand factor ou VWF), élément nécessaire au bon fonctionnement des plaquettes sanguines. De même, elle sécrètent le « facteur tissulaire », une molécule impliquée dans la coagulation.

Le coronavirus SARS-CoV-2 se sert d’une molécule présente à la surface des cellules cibles pour les infecter : l’enzyme ACE2. Celle-ci constitue donc une porte d’entrée en servant de récepteur fonctionnel au virus. ACE2 n’est pas seulement exprimée dans les cellules des alvéoles pulmonaires, les cellules contractiles du muscle cardiaque (myocytes), certaines cellules rénales ou intestinales (entérocytes, impliqués dans l’absorption des nutriments), mais également dans les cellules endothéliales qui bordent la paroi interne des vaisseaux sanguins.

Atteinte de l’endothélium

Une équipe suisse a rapporté dans un article paru en ligne le 17 avril dernier dans The Lancet le cas de trois patients présentant une atteinte endothéliale des vaisseaux sanguins de différents organes.

Le premier patient est un greffé du rein de 71 ans souffrant de deux pathologies cardiovasculaires : une maladie coronarienne et une hypertension artérielle. Son état clinique s’est détérioré peu de temps après le diagnostic de Covid-19. S’en est suivi une défaillance de plusieurs organes qui a entraîné le décès.


A et B : particules virales visibles en microscope électroniques dans les cellules endothéliales des anses capillaires glomérulaires. Aggrégats de particules (flèche) avec surface circulaire dense et centre clair. B : l’astérisque marque l’espace péritubulaire correspondant à un capillaire contenant des particules virales. Varga Z, et al. Lancet. 2020 Apr 20. pii: S0140-6736(20)30937-5.

Après autopsie, l’analyse du greffon rénal au microscope électronique a révélé la présence de particules virales au sein de cellules endothéliales des minuscules vaisseaux qui acheminent le sang vers les glomérules, les unités de fabrication de l’urine.

Ces glomérules sont constitués de microscopiques pelotes de capillaires sanguins (anses capillaires glomérulaires). Par ailleurs, une accumulation de cellules inflammatoires a été observée dans l’endothélium rénal, ainsi que dans la paroi de très fins vaisseaux du cœur, de l’intestin grêle et des poumons.

Le second cas concerne une femme obèse de 58 ans, diabétique et hypertendue. Elle aussi a développé une défaillance multi-viscérale qui a nécessité la mise en place d’une dialyse rénale. Seize jours après son admission à l’hôpital, cette patiente a présenté un infarctus mésentérique, autrement dit la nécrose d’une partie de l’intestin grêle, secondaire à un manque de vascularisation provoqué par l’occlusion d’un vaisseau sanguin. Cette complication avait entraîné l’ablation de la région intestinale nécrosée.

La patiente a ensuite présenté une défaillance circulatoire, en l’occurrence une incapacité du ventricule droit à assurer un débit sanguin suffisant et la survenue d’un infarctus du myocarde. La patiente est décédée d’un arrêt cardiaque. Là encore, l’autopsie a révélé une atteinte inflammatoire de la paroi des vaisseaux sanguins aussi bien dans les poumons, que dans le cœur, les reins, le foie (associée à une nécrose de cellules hépatiques). Les chercheurs désignent cette atteinte inflammatoire de l’endothélium par le terme d’endothélite. Enfin, l’examen des cellules endothéliales des minuscules vaisseaux sanguins situés dans les tissus entourant la paroi de l’intestin grêle était également le siège d’une inflammation (endothélite).

Le troisième patient Covid-19 est un homme de 69 ans, souffrant d’hypertension artérielle, qui a développé une insuffisance respiratoire. Un effondrement de la pression artérielle a entraîné un manque de vascularisation d’une portion de l’intestin grêle (ischémie mésentérique) qui a nécessité de réaliser l’ablation de la région nécrosée. Là encore, l’analyse au microscope de la pièce opératoire a montré l’inflammation des cellules endothéliales des vaisseaux vascularisant la paroi intestinale.

Dysfonction endothéliale directement ou indirectement liée au virus

Ces trois cas cliniques montrent donc l’existence d’une atteinte endothéliale dans différents organes via l’afflux de cellules inflammatoires dans la paroi des vaisseaux, voire du fait de l’action directe du virus sur les cellules qui tapissent l’intérieur de ces vaisseaux comme cela a été montré chez un patient. L’atteinte endothéliale a sans doute contribué à déplacer l’équilibre vasculaire vers plus de vasoconstriction, entraînant un manque de vascularisation au niveau intestinal, à l’origine du blocage soudain du flux sanguin vers une partie de l’intestin grêle (ischémie mésentérique aiguë ayant entraîné une nécrose) et d’une activité procoagulante prédominante.

Ces observations cliniques, documentées par l’examen post-mortem et post-opératoire des tissus de patients Covid-19, suggèrent que l’infection par le SARS-CoV-2 favorise le développement d’une atteinte inflammatoire de l’endothélium à l’origine du dysfonctionnement systémique de la microcirculation sanguine dans plusieurs organes.

Selon Frank Ruschitzka, Holger Moch et leurs collègues de l’hôpital universitaire de Zurich, cette hypothèse incite à utiliser, tout en s’attaquant à la réplication virale, des traitements visant à stabiliser l’endothélium. Selon eux, cette stratégie thérapeutique pourrait être particulièrement pertinente chez les personnes vulnérables présentant une dysfonction endothéliale, en l’occurrence chez les sujets de sexe masculin, les fumeurs, ainsi que les patients diabétiques, obèses ou ceux ayant une maladie cardio-vasculaire pré-existante.

Troubles de la coagulation

Cette prédisposition à développer des caillots sanguins (complications thrombo-emboliques), même lorsque les patients recevaient un traitement anticoagulant préventif, a été soulignée fin avril par des médecins néerlandais. Ces caillots sont souvent de petite taille. On parle de micro-thrombi.

La fréquence de survenue de ces complications thromboemboliques a également été évaluée par des médecins strasbourgeois chez des patients Covid-19 hospitalisés dans quatre unités de soins intensifs de deux hôpitaux (Nouvel Hôpital Civil et hôpital de Hautepierre). Dans un article à paraître dans la revue Intensive Care Medicine, Ferhat Meziani et ses collègues rapportent un risque élevé de complications thrombo-emboliques mettant en jeu le pronostic vital chez des patients Covid-19 présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Ces obstructions vasculaires par des caillots sanguins (thromboses) se sont développées malgré la mise en route d’un traitement anticoagulant préventif ou thérapeutique.

Sur les 150 patients inclus dans cette étude, 64 ont présenté de telles complications, principalement une embolie pulmonaire objectivée par l’imagerie des vaisseaux des poumons (angiographie numérisée) (25 patients, soit dans plus de 16 % des cas). Le diagnostic d’embolie pulmonaire a été établi dans la moitié des cas 5 jours après l’admission en soins intensifs. L’occlusion d’une artère vascularisant une partie de l’intestin grêle (ischémie mésentérique) a été suspectée chez cinq patients. D’autres patients ont développé un accident vasculaire cérébral.

Par ailleurs, 28 des 29 patients dialysés pour pallier une insuffisance rénale ont développé un caillot qui a obstrué le circuit de dialyse.

De même, une occlusion de la pompe de la machine assurant l’oxygénation extracorporelle (ECMO) est survenue chez trois des douze patients ayant bénéficié de cette technique d’assistance cardiorespiratoire utilisée dans des formes sévères du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les analyses sanguines ont montré que les patients ont présenté des anomalies de la coagulation, qui diffèrent cependant de celles observées chez des patients habituellement hospitalisés en soins intensifs pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë (non associé à Covid-19). La fréquence de survenue d’une embolie pulmonaire est par ailleurs beaucoup plus élevée chez les patients Covid-19.

Les mécanismes impliqués lors de la Covid-19 dans la formation d’un caillot sanguin (thrombose) ne sont encore élucidés à ce jour. Comme les travaux des chercheurs suisses l’ont montré, l’inflammation endothéliale est évidente. Elle s’accompagne de taux élevés en facteur Willebrand et facteur VIII, deux composants impliqués dans la coagulation. Par ailleurs, le manque important d’apport en oxygène induit également la production de substances impliquées dans la formation de thromboses [3]. En outre, on ignore encore si l’activation de la coagulation pourrait être la conséquence de la libération massive de molécules pro-inflammatoires (cytokines) provenant du système immunitaire en réponse à l’infection virale, ce que l’on appelle « l’orage cytokinique ».

De même, il importe de déterminer si les anomalies de la coagulation observées dans l’infection à SARS-CoV-2 sont associés à une atteinte hépatique dans la mesure où le foie intervient dans la production de nombreuses protéines impliquées dans la coagulation (ce que l’on appelle les « facteurs » de la coagulation).

Enfin, des désordres immunitaires pourraient jouer un rôle dans la survenue des thromboses. Des médecins chinois ont rapporté le 23 avril dans le New England Journal of Medicine le cas de trois patients Covid-19 ayant développé des anticorps anti-phospholipides, anomalie biologique associée à la formation récurrente de caillots sanguins dans les vaisseaux. Chez ces patients, l’IRM du cerveau a montré des nombreux infarctus cérébraux résultant de l’obstruction de plusieurs artères cérébrales par des caillots. L’un d’eux a également présenté un défaut d’oxygénation des membres inférieurs et de doigts de la main gauche.


Vue artistique d’un caillot sanguin de petite taille (microthrombus) obstruant l’intérieur d’un vaisseau sanguin. © Pixabay.

Microthrombi

En cas d’atteinte endothéliale, le risque de vasoconstriction et de formation de multiples petits caillots – ce que les spécialistes appellent des microthrombi – est majoré, en particulier au niveau cardiaque, pulmonaire, rénal et digestif. Il est donc plausible que l’infection par le SARS-CoV-2 se manifeste par une endothélite systémique, autrement dit par une inflammation de l’ensemble de l’endothélium vasculaire avec atteinte sévère de la microvascularisation. Cette dysfonction endothéliale généralisée serait alors à l’origine d’une défaillance multiviscérale.

Chez certains patients atteints de Covid-19, l’infection peut entraîner une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), complication grave caractérisée par la présence de multiples caillots sanguins (thrombi) au sein de la circulation au niveau de plusieurs organes.

« Les quatre-vingt-cinq patients graves admis dans notre service depuis le 10 mars se ressemblent assez sur le plan biologique. On retrouve en effet chez eux les stigmates de la stimulation endothéliale, avec activation de la coagulation et hypercoagulabilité, et parfois un tableau de coagulation intravasculaire disséminée. Beaucoup de nos patients ont développé des microthrombi », déclare Djillali Annane, chef du service de réanimation de l’hôpital Raymond-Poincaré de Garches (Hauts-de-Seine).

Publiée en mars dernier, une étude chinoise rétrospective sur 183 patients a montré que 71 % des patients Covid-19 n’ayant pas survécu ont développé une CIVD, tandis que seulement 0,6 % des survivants avaient présenté cette coagulopathie. Deux autres études chinoises, publiées fin mars et début avril, ont également décrit diverses anomalies des marqueurs biologiques de la coagulation. L’une d’elles, publiée dans la revue Journal of Thrombosis and Haemostasis, rapporte que des résultats anormaux de marqueurs biologiques de la coagulation, en particulier des taux élevés de D-dimères et des produits de dégradation de la fibrine, sont associés à un mauvais pronostic chez les patients Covid-19 présentant une pneumonie.

Le 15 avril, des médecins suisses ont rapporté dans la revue Thrombosis Research le cas d’un homme de 72 ans ayant développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une insuffisance rénale et une altération de la conscience. Le patient a été transféré en soins intensifs pour y être intubé, ventilé et mis sous dialyse. Les taux des D-dimères (marqueurs biologiques d’une activation de la coagulation) ont alors continuellement augmenté. Trois semaines après son admission en réanimation, les médecins ont détecté des taux extrêmement élevés de facteur Willebrand et de facteur VIII. L’augmentation de l’activité du facteur Willebrand était de 520 %, un résultat qui témoigne d’une stimulation massive des cellules endothéliales avec libération du contenu de leurs granules de stockage en facteur Willebrand. Quant à l’activité du facteur de la coagulation VIII, elle atteignait 369 %.


Anomalies pulmonaires au scanner : opacités « en verre dépoli » (flèche sur le cliché a) avec condensations parenchymateuses (flèche sur le cliché

b). Les clichés c et d de l’angioscanner montrent une embolie pulmonaire bilatérale lobaire et segmentaire (flèches noires). Grillet F, et al. Radiology. 2020 Apr 23:201544.

Au carrefour entre inflammation et coagulation

La découverte de taux élevés des D-dimères chez les patients atteints de Covid-19 interroge sur la coexistence de multiples caillots sanguins (thromboembolies veineuses) et la fréquence élevée des embolies pulmonaires chez ces patients. Il semble donc que coagulation et inflammation soient intimement liées dans la Covid-19.

Publiée le 23 avril dans la revue Radiology, une étude de radiologues du CHU de Besançon rapporte la fréquence élevée de l’embolie pulmonaire chez les patients hospitalisés pour une forme sévère de Covid-19. L’obstruction artérielle a été visualisée par l’angiographie numérisée avec injection de produit de contraste (encore appelée angioscanner) qui visualise les artères pulmonaires. Sur 100 patients Covid-19 évalués pour pneumonie, 23 présentaient une embolie pulmonaire [8].

Ces patients (âgés en moyenne de 67 ans) étaient alors le plus souvent hospitalisés en soins intensifs (74 % des cas), sous ventilation respiratoire mécanique (65 % de cas) et de sexe masculin (91 % des cas). Le diagnostic d’embolie pulmonaire a été posé en moyenne 12 jours après le début des symptômes.

Trouble de la coagulation intra-pulmonaire

« La localisation des obstructions artérielles est presque toujours segmentaire/sous segmentaire [intéressant un territoire pulmonaire plus ou moins profond] et assez diffuse. Ceci ne ressemble pas à l’habituel tableau des embolies pulmonaires secondaires à la migration d’emboles, c’est-à-dire de caillots provenant des veines des membres inférieurs. Notre hypothèse, qui est en train d’être soutenue par les papiers les plus récents sur le sujet, est que ces obstructions artérielles pulmonaires sont plus le fait de microthrombi fabriqués dans le poumon, in situ, – en réaction à un climat pulmonaire ultra-inflammatoire – qu’à la migration de caillots secondaires à une hypercoagulabilité générale », me précise Éric Delabrousse du service de radiologie du CHRU de Besançon. En d’autres termes, l’embolie pulmonaire observée dans la maladie Covid-19 pourrait donc être la conséquence d’obstructions artérielles provoquées par de micro-thrombi au sein même du poumon.

À l’appui de cette hypothèse physiopathologique, une étude irlandaise, publiée le 24 avril dans le British Journal of Haematology, suggère que l’inflammation pulmonaire bilatérale diffuse observée dans la Covid-19 est associée à « une nouvelle atteinte pulmonaire spécifique ». Ils l’ont baptisée « coagulopathie intravasculaire pulmonaire » (Pulmonary Intravascular Coagulapathy ou PIC), afin de la différencier de la CIVD (coagulation intravasculaire disséminée qui, elle, touche de nombreux organes). Et les médecins du St James’s Hospital de Dublin de formuler l’hypothèse selon laquelle le syndrome de détresse respiratoire aiguë observé dans les formes sévères de Covid-19 pourrait résulter de troubles concomitants de la ventilation (atteinte des alvéoles pulmonaires) et de la perfusion (atteinte des cellules endothéliales vasculaires associée à une activation de la coagulation).

Une chose est sûre : « la fréquence des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire chez les patients Covid-19 est beaucoup plus élevée que ce à quoi on pourrait s’attendre dans une population de patients présentant une infection respiratoire, même sévère », déclare Philippe Gabriel Steg, chef du service de cardiologie de l’hôpital Bichat (Paris). Et d’ajouter : « on n’observe notamment pas une prévalence aussi élevée d’embolie pulmonaire dans les syndromes de détresse respiratoire aiguë liés à la grippe ».

Le SARS-CoV-2 n’est cependant pas le seul virus pouvant provoquer des troubles de la coagulation, principalement en activant des protéines présentes dans les cellules endothéliales. C’est également le cas dans l’hépatite au virus herpes simplex (HSV) ou du virus de la dengue dans certaines formes graves.

Il n’en reste pas moins que la maladie Covid-19 n’en finit pas de surprendre par la variété des symptômes qu’elle peut entraîner. Cette pathologie, qui se manifeste dans ses formes graves par une symptomatologie respiratoire, se révèle également être une maladie de l’endothélium vasculaire. Dans cette pathologie, les effets délétères d’une inflammation généralisée et de troubles de la coagulation apparaissent donc se conjuguer. Les cliniciens sont en train de découvrir que la Covid-19 est véritablement une maladie systémique qui touche l’ensemble des organes.


Le Monde / MCP, via mediacongo.net
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